世界上第一例阿爾茨海默病是由基因突變所引起,但是這個結果遲到了100多年才被發現。1901年,德國醫生Alois Alzheimer迎來了一位患者,她表現出記憶減退、淡漠、語言障礙以及行為異常等癥狀,但醫生無法明確診斷她罹患的疾病。
5年后,Alois Alzheimer對這位患者進行了尸檢,發現她的大腦出現了腦萎縮、淀粉樣斑塊和神經原纖維纏結等病理情況。這個獨特的病例成為了阿爾茨海默病的開端,醫生的名字也被用來命名這一疾病。
2013年,經過基因分析,科學家們發現這位患者的腦標本攜帶早老素1(PS1)基因突變,至此才證明這是一例家族性阿爾茨海默病,這個鎖在魔盒里的基因之謎才被打開。
截至目前,幾乎所有阿爾茨海默病的重大發現都是基于家族性阿爾茨海默病得到的,例如1992年英國科學家John Hardy等提出的淀粉樣蛋白級聯瀑布假說等。因此,研究家族性阿爾茨海默病對我們理解和應對這一全球極具挑戰性的疾病具有不可替代的重要作用。
然而,在2000年之前,中國從未報道過一例家族性阿爾茨海默病,這引起了首都醫科大學宣武醫院神經內科主任賈建平的思考:難道中國不存在這種疾病嗎?于是他帶領團隊開始了長期探索,以了解中國的阿爾茨海默病是否受遺傳因素影響、是否攜帶基因突變。

賈建平在實驗室
阿爾茨海默病中國患者也有被關在魔盒里的致病基因嗎
2000年,賈建平接診了一位51歲的女性患者,通過詳細問診和檢查,確診她患上的是阿爾茨海默病。進一步詢問后發現,其親屬中也有與她類似的癥狀,這引起了賈建平的高度重視。于是,他帶領團隊到患者家中進行了詳細隨訪,結果令人震驚:患者家族連續5代都有人患有阿爾茨海默病。這一發現成為了中國家族性阿爾茨海默病研究的起點。
通過對這個家系的進一步遺傳學檢查,賈建平在世界上首次報道了家族性阿爾茨海默病相關PS1基因的V97L突變,開啟了中國家族性阿爾茨海默病研究先河。在他的影響下,中國其他團隊也開始陸續關注、發現和報道家族性阿爾茨海默病,推動了中國阿爾茨海默病遺傳研究的發展。
目前已知,家族性阿爾茨海默病的三大致病基因包括PS1、早老素2(PS2)和淀粉樣前體蛋白(APP)基因,這些基因大多是在西方高加索人種中發現的。
那么,中國人是否存在這三大已知致病基因以外的其他相關致病基因呢,這個問題一直縈繞在賈建平的腦海中。如果能找出中國人新的致病基因,將有可能從遺傳角度發掘出適合中國人的阿爾茨海默病干預新方法。

賈建平為患者治療
因此,他建立了中國家族性阿爾茨海默病注冊登記網進行長期研究,對全國幾百個家系的5000余名成員一一隨訪,結果發現攜帶三大已知基因的家系只占17%,其余83%都不攜帶。這進一步證實了他的想法:中國人可能還有其他致病基因。
于是,他進一步對連續3代以上都有阿爾茨海默病患者的典型家系進行全基因組測序,根據疾病與攜帶基因的關系,并通過幾十個分析軟件的功能預測,最終從人體攜帶的幾萬個基因中,發現ZDHHC21和SORBS2為兩個中國人特有的阿爾茨海默病新致病基因。
再經過細胞和轉基因小鼠驗證后,明確了它們對阿爾茨海默病的致病通路和機制。迄今為止,這是除三大已知致病基因以外,由中國人第一次發現的新致病基因,為世界遺傳學做出了重要貢獻。
除此之外,他還相繼發現106個阿爾茨海默病相關基因突變和變異位點,繪制出中國阿爾茨海默病遺傳基因圖譜,尤其是中國人特色基因的遺傳規律,為基于遺傳學的阿爾茨海默病預防和治療策略奠定了堅實的基礎。

賈建平與團隊
開啟中國人記憶枷鎖的鑰匙
發現這些基因之后,賈建平并不滿足于此,他還想進一步明確這些基因在阿爾茨海默病中的具體作用機制,這就需要動物模型作為研究載體和工具。
目前,市場上的阿爾茨海默病模型鼠多是三轉或五轉基因,而在臨床病例中發現的患者大多數是單基因突變,最多為雙基因突變。他想,“可否基于中國人自己的基因突變建立單轉或雙轉的模型鼠,來表達臨床中的實際情況,縮短動物模型與臨床之間的差距,并探索基因突變真正的發病機制”。
于是,他帶領團隊利用在中國人中發現的突變位點,構建了第一個人源化PS1 V97L轉基因動物模型,發現該模型與國外模型不同:β淀粉樣蛋白(Aβ)寡聚體的聚集較多,但始終不出現Aβ斑塊。反而提示出,Aβ寡聚體是阿爾茨海默病的核心致病因素,這挑戰了Aβ斑塊致病的阿爾茨海默病主流學說。
此后,他選取其中病理功能強大的基因突變,陸續構建了其他10種具有自主知識產權的小鼠模型,包括ZDHHC21 T209S點突變小鼠、ZDHHC21 R226Q點突變小鼠、APOEε4點突變小鼠、ZDHHC21 R226Q×APOEε4雙轉基因小鼠等。
這些模型基于國人阿爾茨海默病遺傳背景,更貼近臨床病例,能夠滿足不同的實驗需求,有望解決阿爾茨海默病實驗動物模型完全依賴進口的“卡脖子”問題,為我國阿爾茨海默病特色致病機制研究提供了契機,也為藥效研究提供了便利。
在模型研究中,賈建平發現了“異常棕櫚酰化”和“Aβ過度生長”兩種發病新機制。首次提出了ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化和Aβ寡聚體中九聚體、十二聚體過度生長均可誘發神經元損傷,最終導致阿爾茨海默病。這些發現開辟了阿爾茨海默病研究的新方向,對致病機制研究和藥物研發具有里程碑式的意義。

賈建平與患者溝通
希望的光芒照亮了未來
賈建平不僅側重于機制研究,還積極開展藥物研發的轉化研究,挖掘中醫藥的潛力。自2003年以來,阿爾茨海默病的藥物一直沒有新的突破,直到近幾年才有新藥獲批,且大多針對單個靶點。
然而,阿爾茨海默病發病還存在很多因素和假說。為了實現更好的治療效果,賈建平想“能否從多個靶點入手,來解決阿爾茨海默病的發生和療效問題”。此后,他率領團隊智慧地沿著多靶點的思路,從中藥單體中挖掘潛在通路,比如對炎癥、tau、線粒體功能、血管因素的療效等。
在已構建的細胞和動物模型上,他發現10余種中藥單體,通過多種途徑阻斷寡聚體的毒性作用,從而發揮治療效果。比如,萊菔硫烷抗Aβ、抗tau、抗神經炎癥和氧化應激;隱丹參酮和鼠尾草酸抗tau、抗凋亡和改善突觸相關蛋白;細葉遠志皂苷、異甘草素、人參皂苷改善阿爾茨海默病神經炎癥。這些結果展示了中國人在治療阿爾茨海默病藥物研發方面的智慧和實力。
找到有效通路靶點后,他又思考:如果把它們聯合使用,是否能起到1+1大于2的效果。沿著這個思路,賈建平發明了多種具有自主知識產權的中藥單體組合,均具有協同增效的保護作用,把中醫藥寶庫多靶點的優勢發揮到極致,開創了中藥單體多靶點聯合治療的新模式。
此外,賈建平還探索了APOE風險基因在中國人群中的特色規律和干預方式。通過對來自全國30多個省份的15119人進行APOEε4基因型檢測和分析,發現了APOEε4與阿爾茨海默病之間存在強烈的關聯性。
他還開展了長達10年的預防研究,發現一系列健康生活方式——合理飲食、規律運動、積極社交、認知訓練、遠離吸煙和控制飲酒等,不僅可以降低APOEε4非攜帶者,還能有效遏制APOEε4攜帶者患癡呆的風險,可使總體人群癡呆發病率降低60%以上。最終,這項成果發表于國際頂刊BMJ。這是中國提供的首個健康生活方式預防癡呆的證據,為預防癡呆帶來了希望。

賈建平
作為一位有奉獻和擔當精神的臨床科學家,賈建平不僅開啟了我國家族性阿爾茨海默病的研究之門,更肩負著中華醫學會神經病學分會和中國醫師協會神經內科醫師分會主委責任,創建了兩個學會的癡呆學術組織,推動了中國神經病學和癡呆事業的發展,成為中國阿爾茨海默病研究的先行者之一。
他還帶領團隊對我國代表性地區開展了大規模多中心的長期跟蹤調研,發現近10年中國60歲以上癡呆和輕度認知障礙人數由3000多萬上升到5000多萬,癡呆患病率從5.14%上升到6.04%,結果發表在Lancet Public Health雜志上。該研究不僅揭示了人口老齡化影響癡呆發生的規律,還被國家衛健委作為癡呆基本數據由官方發布,為國家癡呆防控政策提供支撐。
賈建平的貢獻先后得到了國內外的積極關注和高度認可,獲得國家級、省部級等諸多獎項。
2021年,他榮獲了國際阿爾茨海默病協會頒發的Zaven Khachaturian科學成就獎。該獎以美國阿爾茨海默病研究之父Zaven Khachaturian命名,每年僅頒發給一位令人信服的具有科學遠見、無私奉獻,并在阿爾茨海默病研究中作出卓越貢獻的科學家,是國際阿爾茨海默病領域的最高榮譽之一。
賈建平是首位獲獎的亞洲學者,該協會評價他是“中國阿爾茨海默病臨床研究的引領者(chief architect)”“在癡呆機制和診治方面作出杰出貢獻,提高了中低收入國家對癡呆的理解、重視和診治水平”。
秉承科學探索精神,挖掘“中國特色基因”,賈建平的貢獻使阿爾茨海默病不再那么可怕,為患者點亮了希望之光,向治愈阿爾茨海默病的目標邁近了一步。
中國-博士人才網發布
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