用化學物質合成生命，人類正一寸寸向“造物主”的角色挪近。
2017年3月10日，美國《科學》雜志以特刊的形式發表了“人工合成酵母基因組計劃（Sc2.0）”的里程碑式階段性成果——繼2014年美國科學家人工合成真核生物酵母3號染色體后，新的5條酵母人工染色體被攻克，來自中國的3個研究團隊占據其中4條。
清華大學生命科學院戴俊彪實驗室攻克的是目前酵母中最長的那條染色體。坐在中國科學院深圳先進技術研究院12樓休息區的沙發上，43歲的戴俊彪習慣性地泡了咖啡，準備接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）的專訪。
在一個小時的采訪中，戴俊彪回憶了攻克該項課題的4年時間里，他經歷的兩位學生知難而退、實驗遇阻停擺一年、測序結果糟糕等波折。2015年底，他終于將實驗結果成文，投稿《科學》雜志，報告了實驗室用創新的分級組裝方法，合成酵母中最長的染色體——12號染色體。
按照自然規律合成酵母染色體就像改造二手房，在搭建時，需要把房子拆開來看看，在保證房子結構穩定的前提下，設計類似的東西。至于這項研究的意義，簡而言之，人類已經可以在實驗室里編寫“生命密碼”了，人造基因可以和野生型高度相似。
時間回撥到2012年4月的一天，作為基因合成領域的大佬級人物，美國科學院院士杰夫·博克（Jef Boeke）第一次來到中國。在清華大學南門外的一個會議室里，博克決心和來自各國的生物學家討論如何實現酵母16條染色體的人工合成。最終，這次會議成為了Sc2.0項目的起點。
博克已經意識到，這項覆蓋1200多萬個堿基對[注：堿基對是一對相互匹配的堿基（即A—T， G—C，A—U相互作用）被氫鍵連接起來。]的工作如此浩瀚，以一己之力是無法完成的，那么發起一次類似“人類基因組計劃”的國際項目似乎是個最佳的解決方案。
戴俊彪是那次會議的與會者，他還有一個身份是博克曾經的博士后。出生于江蘇，在南京大學和清華大學完成本科和研究生教育后，戴俊彪赴美國愛荷華大學攻讀博士學位，后來又以博士后身份輾轉至約翰·霍普金斯大學博克的實驗室，并在此期間獲得該校醫學院頒發的Albert Lehninger研究獎。
參與Sc2.0，加入到人工合成酵母染色體的大軍中，這對于戴俊彪來說，是件順理成章的事。2000年，一到美國，戴俊彪就開始和酵母打交道，一接觸就是10多年。當主導Sc2.0項目的博克對如何加快進程一籌莫展時，戴俊彪對他說：“我幫你做最長的一條染色體。”
“12號是我最喜歡的一條染色體。”戴俊彪解釋原因時脫口而出，“因為你去看，它實際上是酵母里面最長的一條染色體。”同樣重要的是，12號染色體獨一無二的“個性”吸引著他去一探究竟。
12號染色體上有一個特殊的區域，由編碼核糖體RNA（核糖體是將mRNA翻譯變成蛋白質的機器，由一些蛋白質和RNA組成）的基因重復排列構成。該基因不僅僅有著特異的表達調控方式，而且在不同的細胞中它可能重復150次，也可能重復100次。為什么會這樣？是什么決定的？提起12號染色體有多特殊，戴俊彪的語速快了些。
好奇心是科學家探索未知最大的牽引，戴俊彪攬下了第12號染色體的合成任務。
拼接33塊“磚頭”途中，一波三折
“一開始我對這個項目非常樂觀。”戴俊彪說，2011年，他以中共中央組織部第一批“青年人才”身份回到母校清華大學組建實驗室。在那年9月入學的新生中，他挑了一位專攻酵母染色體合成項目的學生。
Sc2.0項目有較為統一的操作規范，將酵母的染色體劃分為每30kb（千堿基對）為一段的“染色體磚塊”，實驗室的任務是將它們一塊塊由天然的染色體“替換”成由化學物質合成的人工染色體，一塊塊“人工磚塊”最后“壘”成整條染色體。
戴俊彪面對的12號染色體有近1Mb（1Mb=1000kb）長，需要分為33個30kb長的“磚塊”，覆蓋100萬左右個堿基對。按照Sc2.0的方法，合成時需要從頭開始，按照先后順序“壘磚塊”。
前期的測試順風順水。戴俊彪對標準方法稍作修改就開始了第一個“磚塊”的合成，只花了兩周的時間。
“按這個計算的話，兩個星期干一個，33個不需要多少星期就把它全部都弄完了，是吧？所以我們當時也設了目標，說我們爭取在1-2年之內把這個項目整個都做完。”戴俊彪回憶說。
就在以為可以一路綠燈前往目的地時，戴俊彪遇到了路被堵住的問題。以字母ABCD依次標記染色體的“磚塊”的話，戴俊彪在A、B、C上都沒有遇到困難，“D碰到了一點點問題，E實際上是一個比較大的問題，然后F沒問題，G也沒問題，H是把整個項目停滯了差不多一年時間”。
之所以停，是因為Sc2.0的策略是“一旦哪個地方出了問題以后，一定要把它修改好了以后，你才能往下弄，做下一個”。這在2014年博克合成3號染色體（300kb）時沒有展露問題，但一旦染色體增至3倍長，這種策略拖延進展、耗時耗力的缺點就出現了。
按照順序合成到H磚塊時，戴俊彪和學生舉步艱難，每次一把人工合成的部分加入，放進細胞，酵母就停止生長了，或者“零零星星長出來幾個很小的”。這意味合成的部分沒有被整合進去，是失敗的。
“那段時間大家壓力挺大的，因為前面做了幾個月還比較順利，然后后面差不多有一年的時間，一點進展都沒有，就整個全是在找各種各樣的問題。”戴俊彪說，因為在H磚塊上“問診”一直出不了結果，有位學生選擇放棄，轉到別的實驗室。
不能一直這么“憋”著，戴俊彪覺得不能繼續等著，他開始設計分級組裝的方法，“不如我們先跳過這一段（H），可以把這一段恢復為野生型（注：野生型指的是酵母原本天然的染色體）的，然后再往后做，就是先不管這一段。”畢竟，H磚塊還只是第8塊，后面未知的25塊也可能有類似的問題。
戴俊彪整合了整個實驗室的人力，分為五六個組，有的組負責在每個菌株中只將其中一個“磚塊”替換成人工的，以此核查問題，有的組負責將沒有問題的菌株合并在一起。
磚塊終于拼接成一條全人工合成的染色體，戴俊彪說他們第一次合成后的想法是“總算一條弄完了，管他這上面有什么問題也好，反正都拼完了”，就去華大基因測序，看看和野生型的序列相不相符。
分析完一看，“哇，一塌糊涂”。因為偷懶，外源用作載體的DNA片段也摻和在酵母的染色體中，“嵌入了一些本來不應該存在的”。還有一個問題是，有點片段重復了，本來是30kB長的片段成了50kb。
“那時候又是一個巨大的打擊，”戴俊彪說，“一看過去，整條染色體完全沒法用。”
那就再推倒重來吧。他們找出了問題區域，針對性地重新構建，重新拼接，“非常小心地避免掉了之前的問題”，最終拿到了想要的結果。
問及拿到理想的測序結果時是驚喜還是意料之中，戴俊彪說：“總算搞定了，總算完成了，這么一種感覺。不是說特別驚喜，只是說這個石頭終于放下來了。實驗室小伙伴們的共同努力終于可以有了收獲。”
戴俊彪實驗室全家福，2016年攝于清華園。圖片中間穿天藍色T恤的是戴俊彪。
目前，其他幾個團隊已經開始借鑒戴俊彪團隊的分級組裝方法。戴俊彪說，自己這個“痛苦了很久”總結出來的經驗或可成為Sc2.0的標準。
為什么是中國團隊完成了66.7%？
截至目前，Sc2.0已經完成酵母16條染色體中的6條，中國團隊獨立完成4條，占任務完成量的66.7%。Sc2.0項目有全球10個高校、200來名科學家參與。為什么是中國團隊而不是其他國家率先完成？
作為親歷者，戴俊彪告訴澎湃新聞（www.thepaper.cn），在他看來，主要的原因是“我們的動作快”，以及“我們國內投入的人會更多”。
人工合成酵母染色體從一個實驗室開始轉為國際項目，大約在2011年、2012年，Sc2.0項目依托于中國國家863計劃“合成生物技術”重大項目而起。戴俊彪說，時任科技部基礎司司長張先恩“看到合成生物學的趨勢和方向”，推動合成生物學的各個項目，為Sc2.0項目的正式開始奠定了基礎。2012年，張先恩還曾應邀三國六方合成生物學國際會議，作了“中國合成生物學展望”的演講。
Sc2.0項目成立之初，每個團隊會“認領”各自的項目，避免重復。戴俊彪說，在2012年在北京召開的首次會議上，中國團隊很快做了決定，安排資金和學生著手做這件事。但國外一些團隊“說我們要干這個事情，但是我要先申請來這個錢，才能再干。所以他們都會有一個比較長時間的。雖然說我要這條染色體，但真正開始做，中間差不多都有一年的時間。”
對于戴俊彪來說，2012年正是他回國，剛開始組建自己實驗室的時期，受惠于比較充足的啟動資金，他決定先將部分錢用于這個在他看來“挺有意思的項目”。
“我覺得這是一個很好的時機，剛成立自己的實驗室，清華給了不錯的支持。要是申錢來做的話，我到現在說不定還沒有開始做這件事。”戴俊彪說。
而在人力的投入上，令戴俊彪印象深刻的是一張另一個中國團隊——天津大學元英進教授團隊的照片：組了5個隊，每個隊有12個左右的學生，除了7個研究生和1個博士生之外，全是本科生。“他們拍的照片挺酷的，”戴俊彪說，他們有時候會開玩笑說，“是放了一個連的軍力上去，然后就把它做出來了。”
天津大學元英進教授團隊。 Sc2.0官網 圖
但在國外其他團隊，戴俊彪透露，一條染色體的合成可能交給一個研究生和博士生完成，這會讓“效率和速度非常非常慢”。
總結而言，戴俊彪說，“這是天時、地利、人和都有的時候，把它弄起來了。”
從本科生的“苦力”到機器人自動化生產
人類基因組測序的成本已經在近20年時間里，從30億美元降至1000美元。戴俊彪則見證了合成基因的成本從1美元每個堿基對，降至如今批量時2-5美分一個堿基對。
一個染色體少則幾十萬個堿基對，如果找商業公司合成，按照1美元每個堿基對，是一筆昂貴的科研成本。有意思的是，為了讓前期耗時耗錢的基礎工作有更好的處理方式，在戴俊彪還是博克的博士后時，博克在約翰·霍普金斯大學開設了一門名為“Build-A-Genome”的課程。只要有基礎生物學知識和操作技能，學生就可以選上這門課，每周15-20小時，合成750bp大小的DNA。
前期基礎而繁重的“工匠活”交給本科生完成，這樣的模式被認為是一種一箭雙雕的方式。對于實驗室而言，只需要買來成本價僅為10美分的短鏈DNA片段，而人力成本是零。這比商業公司開出的價格單（1美元每對）要低得多。對于學生而言，在實踐操作的過程中學習合成生物學的基礎知識點，也能在整個Sc2.0項目中留下自己的痕跡。
2007年至2013年，有42位來自計算機專業、生物工程、化學與生物分子工程、生物物理學的本科生完成課程，他們的照片和簡介出現在Sc2.0的網站上。
值得一提的是，這種模式也為全球其他高校所用，比如天津大學將“Build-A-Genome”的模式搬至國內。此次，天津大學完成了酵母兩條染色體的合成，背后有參與這個課程的61位本科生和研究生，在近4個月的時間內完成了2-4kb長的片段合成。
2013年，隨著商業化基因合成產業的成本日愈下降，“Build-A-Genome”課程開始做出調整，由組建750bp長的DNA短鏈變為3kb長的DNA短塊。
戴俊彪說，現在已經不再依賴本科生的“苦力”，因為商業化的成本甚至要更低。在他看來，可以預期的是，不久的將來，在談論基因合成的價格時，不再是以一個堿基對為單位，而是一美元可以合成多少萬的堿基對。
如同基因測序成本的瀑布式下降依靠測序儀的進化，基因合成成本下降也將受惠于自動化生產和芯片研發。一個正在走進現實的場景是，機械臂和機器人代替人力，控制芯片，自動化地批量合成基因。
甚至，在戴俊彪看來，將來人類不再臨摹自然的“板書”基因，自己設計基因，也不是不可能。
合成基因大事表：
2010年，由美國遺傳學家Craig Venter團隊完成第一個由合成基因組支持存活的原核生物；
2011年，美國生物學家Jef Boeke團隊合成單細胞真核生物釀酒酵母第9號染色體的右臂和第6號染色體左臂；
2014年，美國生物學家Jef Boeke團隊合成第一條真核生物染色體——釀酒酵母的第3號染色體；
2017年，美國、英國、中國學者合成釀酒酵母的第2號、5號、6號、10號、12號染色體。
中國-博士人才網發布
聲明提示：凡本網注明“來源：XXX”的文/圖等稿件，本網轉載出于傳遞更多信息及方便產業探討之目的，并不意味著本站贊同其觀點或證實其內容的真實性，文章內容僅供參考。
