在新冠肺炎疫情暴發(fā)之初，到底發(fā)生了什么？

最新研究發(fā)現(xiàn)：在1月23日武漢封城之前，中國報(bào)告的確診病例數(shù)只有總感染病例的14%，也就是說未記錄（undocumented）感染者比例高達(dá)86%。

上述結(jié)論來自當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月16日國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表的一項(xiàng)研究。7位來自中國、英國、美國的研究人員聯(lián)合發(fā)表了論文“Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV2)”，他們通過計(jì)算機(jī)模型發(fā)現(xiàn)，未記錄的新冠病毒感染者是造成新冠疫情迅速蔓延的主要原因，也是疫情初期難以防控的核心。

這7位作者分別來自英國倫敦帝國理工學(xué)院MRC全球傳染病分析中心、美國哥倫比亞大學(xué)梅爾曼公共衛(wèi)生學(xué)院、美國加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校土壤、空氣和水資源系、香港大學(xué)城市規(guī)劃及設(shè)計(jì)學(xué)系、清華大學(xué)地球系統(tǒng)科學(xué)系地球系統(tǒng)建模教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。通訊作者為美國哥倫比亞大學(xué)梅爾曼公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境健康科學(xué)裴森副研究員（同時(shí)為共同第一作者）、Jeffrey Shaman教授。

總體而言，這項(xiàng)研究結(jié)果表明，在1月23日即中國實(shí)施出行限制及其他高度控制措施之前，大部分COVID-19感染者是未記錄的，大部分感染也是通過這部分群體傳播的。這一群體的人均傳染力是確診患者的55%。

研究認(rèn)為，未記錄感染者比例如此之高，其中大部分可能癥狀不嚴(yán)重，這似乎助長了新冠病毒在國內(nèi)的迅速傳播。通訊作者之一Shaman表示，“我們發(fā)現(xiàn)這些未確診感染者數(shù)量眾多且具有傳染性，這些隱形的傳播將繼續(xù)對遏制疫情暴發(fā)的努力構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。”

研究團(tuán)隊(duì)寫道，盡管這項(xiàng)研究給出的數(shù)據(jù)和調(diào)查結(jié)果表明，出行限制和控制措施大大降低了新冠病毒的傳播，但這些控制措施是否足以將基本傳染數(shù)降低到從而能在某一地區(qū)消滅這種疾病，這一點(diǎn)尚不清楚。另外，一旦放松控制措施疫情會不會反彈目前也不清楚。

但他們同時(shí)強(qiáng)調(diào)，類似的控制措施和出行限制必須在中國以外的國家實(shí)施，以防止該病毒的再次輸入和傳播。Shaman提到：我并不認(rèn)為病毒能夠在中國境內(nèi)被消滅，因?yàn)橹�后還會有境外輸入性病例出現(xiàn)。也許限行能為科學(xué)家爭取時(shí)間研發(fā)疫苗，但疫苗研發(fā)至少需要數(shù)月的時(shí)間。

他認(rèn)為，“新冠疫情可能不像1918年大流感那樣糟糕，但可能是1918年后最糟的一次。”

感染分為兩類：確診的感染個(gè)體和未記錄感染個(gè)體

新冠疫情自2019年12月出現(xiàn)于中國武漢，并迅速迅速傳播到中國所有地區(qū)，截至2020年3月1日，該病毒已傳播到58個(gè)國家。目前，全球正在為控制疫情而努力，然而考慮到病原體傳播能力和毒性的許多不確定，這些努力的有效性依然未知。

論文提到，已經(jīng)感染但未記錄的這部分患者是影響呼吸道病毒大流行潛力的一個(gè)重要流行病學(xué)特征。這些未記錄感染者通常表現(xiàn)為癥狀輕微、有限的，甚至是無癥狀，從而未被發(fā)現(xiàn)。并且，根據(jù)這一群體的傳染力和數(shù)量，可能會使人群中更大一部分人暴露于病毒。

在這項(xiàng)研究中，為了評估新冠病毒的全部流行潛力，研究團(tuán)隊(duì)使用一個(gè)模型推斷框架來估計(jì)中國在進(jìn)出武漢的交通關(guān)閉前后幾周內(nèi)未記錄感染者的傳染力和比例。

研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)數(shù)學(xué)模型來模擬375個(gè)中國城市感染的時(shí)空動態(tài)。在該模型中，他們將感染分為兩類：第一，確診的感染個(gè)體，其癥狀嚴(yán)重到足以被確認(rèn)，即能觀察到的感染；第二，未記錄的感染個(gè)體。

這兩類的感染有獨(dú)立的傳播率：β，確診感染者產(chǎn)生的傳播率；μβ，未記錄感染個(gè)體的傳播率。

新冠病毒在城市間的空間傳播是通過每天從j市到i市的人數(shù)和一個(gè)乘法因子來獲得。具體來說，春節(jié)期間（“春運(yùn)”）中國375個(gè)城市的每日客流量來自于騰訊地理位置服務(wù)在2018年春運(yùn)期間(2018年2月1日至3月12日)收集的人群移動數(shù)據(jù)。春運(yùn)的期限為40天，即春節(jié)前15天和春節(jié)后25天，在這段時(shí)間內(nèi)，中國境內(nèi)的出行率很高。

為了估算2020年春運(yùn)期間（從1月10日開始）的人類活動，研究團(tuán)隊(duì)對騰訊2018年的數(shù)據(jù)與此次春節(jié)的相應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了校對。例如，他們使用2018年2月1日的移動數(shù)據(jù)來表示2020年1月10日的人類活動，因?yàn)檫@兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)離農(nóng)歷新年相距時(shí)間一樣。

2018年春運(yùn)期間，騰訊數(shù)據(jù)共采集出行事件17.3億次；不過，中國交通運(yùn)輸部統(tǒng)計(jì)，2018年春運(yùn)40天，全國旅客發(fā)送量達(dá)29.7億人次。為了彌補(bǔ)漏報(bào)和協(xié)調(diào)這兩個(gè)數(shù)字，研究團(tuán)隊(duì)引入一個(gè)大于1的旅游倍增因子θ。

為推斷新冠病毒在疫情早期階段的傳播動態(tài)，研究團(tuán)隊(duì)采用迭代濾波-集成調(diào)整卡爾曼濾波(IF-EAKF)框架模擬了2020年1月10日至1月23日期間的觀察（即武漢封城之前)。

通過模型和推測系統(tǒng)相結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)分別估計(jì)了375個(gè)城市四個(gè)模型狀態(tài)變量的軌跡（易感、暴露、記錄感染、感染但未記錄），同時(shí)推斷六個(gè)模型參數(shù)（Z、D、μ、β、α、θ：平均潛伏期、平均感染持續(xù)時(shí)間、未記錄感染者的傳播減少因子、確診患者傳播率、確診感染者比例、出行多因素）。

非常高的未記錄新冠感染者比例：86%

研究團(tuán)隊(duì)將模型推斷框架應(yīng)用于1月23日武漢封城之前觀察到的疫情，即中國全國范圍內(nèi)共有801例確診患者。最佳擬合模型參數(shù)估計(jì)生成報(bào)告案例的模擬，這些隨機(jī)模擬的分布很好地反映了觀測情況的范圍。此外，最佳擬合模型捕捉到新型冠病毒傳播到中國其他城市的情況。

研究團(tuán)隊(duì)對有效傳染數(shù)（Re）的中位數(shù)估計(jì)為2.38（95% CI: 2.04−2.77），該值與疫情流行初期的基本傳染數(shù)（R0）相當(dāng)，這表明COVID-19具有較高的持續(xù)傳播能力。這一發(fā)現(xiàn)與最近其他幾份研究中的估計(jì)一致。此外，潛伏期和感染期的中位數(shù)估計(jì)值分別約為3.69天和3.48天。

研究還發(fā)現(xiàn)，在1月10日至1月23日期間，中國報(bào)告的確診病例數(shù)只有總感染病例的14%（95%置信區(qū)間:10-18%）。這一估計(jì)顯示了一個(gè)非常高的未記錄感染者比例：86%。

論文中提到，從武漢撤離的外國人的感染率獨(dú)立地證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。這些未記錄感染者的傳染力預(yù)計(jì)是確診患者的一半（μ= 0.55;95%置信區(qū)間:0.46-0.62)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)使用最佳擬合模型估計(jì)，在1月10日至1月23日期間，武漢市新增COVID-19病例共計(jì)13118例（95% CI: 2974-23435），包括所有確診和未記錄感染者。

此外，所有感染中的86.2%（95%可信區(qū)間:81.5%-89.8%）由未記錄感染者的病毒傳播導(dǎo)致。在全國范圍內(nèi)，1月10日至1月23日的感染總?cè)藬?shù)為16829人（95%可信區(qū)間:3797-30271人），同樣，86.2%（95%可信區(qū)間:81.6%-89.8%）病例由未記錄感染者傳播導(dǎo)致。

為進(jìn)一步研究有傳染性的、未記錄的 COVID-19感染者對整體傳播和總報(bào)告病例數(shù)的影響，研究團(tuán)隊(duì)使用最佳擬合參數(shù)估計(jì)（但μ=0，即未記錄感染者不再具有傳染性）生成了一組假設(shè)疫情。

研究發(fā)現(xiàn)，如果沒有未記錄感染者的傳播，中國在1月10日至1月23日期間報(bào)告的感染病例可以減少78.8%，武漢則是減少66.1%。此外，在這期間確診病例超過10例的城市較少，只有1個(gè)城市在1月23日確診病例超過10例。這一發(fā)現(xiàn)表明，具有傳染性的、未記錄的感染者助長了新冠病毒在中國的傳播。

武漢封城之后確診感染者比例提高到六成以上

研究還模擬了1月23日之后COVID-19在中國的傳播情況。相比于前期，當(dāng)時(shí)已經(jīng)采取了更有力的控制措施。這些控制措施包括主要城市和武漢之間的出行限制、政府倡導(dǎo)的自我隔離和接觸注意事項(xiàng)、以及更多可用的感染確認(rèn)快速檢測。

論文中提到，上述這些措施以及由于對病毒認(rèn)識的增強(qiáng)和個(gè)人保護(hù)行為的增加（例如佩戴口罩、增加社交距離、患病時(shí)自我隔離），導(dǎo)致民眾就醫(yī)行為發(fā)生變化，這可能改變了1月23日之后疫情的流行病學(xué)特征。

為了量化這些差異，研究團(tuán)隊(duì)使用模型推斷框架和1月24日到2月8日之間的城市每日病例，重新估計(jì)了系統(tǒng)參數(shù)。1月23日之后，由于城市間的流動性受到限制，他們測試了兩種不同的出行情景：情景1，根據(jù)百度流動性指數(shù)的變化，進(jìn)出武漢的出行減少了98%，所有其他城市之間的出行減少了80%；情景2，完全停止城際旅行。

鑒于控制措施在不斷調(diào)整，研究對1月24日至2月3日（階段1）、1月24日至2月8日（階段2）兩個(gè)時(shí)間段均進(jìn)行了估計(jì)。這兩個(gè)時(shí)間段內(nèi)，根據(jù)情景1前提的最佳擬合模型都表現(xiàn)出報(bào)告延遲時(shí)間縮短，即6天，而在1月23日之前報(bào)告延遲時(shí)間為10天。這一結(jié)果和后期病例的更快確診也符合。

潛伏期和感染期的估計(jì)與1月10日至1月23日的估計(jì)相似，但是α、β和Re都有變化。確診病例的傳播率β在階段1降至0.52（95%置信區(qū)間:0.39-0.71），在階段2降至0.35（95%置信區(qū)間:0.27-0.50），不到出行限制前該估計(jì)值的一半。

確診感染者比例α估計(jì)為0.65（95%置信區(qū)間:0.60—-0.69），即在階段1，65%的感染病例被確診，高于出行限制之前的14%；在階段2，這一比例幾乎保持不變。

同時(shí)，階段1的有效傳染數(shù)為1.36（95%可信區(qū)間:1.14-1.63），階段2的有效傳染數(shù)為0.99（95%可信區(qū)間:0.76-1.33），均低于出行限制前的2.38。

未記錄感染者的相對傳播率估計(jì)值μ比1月23日之前大幅降低，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這可能反映出，這期間只有癥狀非常輕微、傳染性也較低的這部分病例還未得到確診，或者是個(gè)人防護(hù)行為和預(yù)防措施被證明有效。

類似的參數(shù)估計(jì)同樣在場景2（完全不出行)下得到。

研究團(tuán)隊(duì)提到，階段1和階段2的推斷結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，因?yàn)檫@兩個(gè)時(shí)期的就醫(yī)行為和控制措施在不斷變化。這些改變使預(yù)測疫情發(fā)展變得相對困難。

警惕新冠成為可在人類中流行的第五種冠狀病毒

研究結(jié)果還表明，為了全面控制新冠疫情，需要從根本上加強(qiáng)對目前未記錄感染者的確認(rèn)和隔離。

論文也提到了目前中國防疫形勢的積極變化。新聞報(bào)道的增加、普通人群對該病毒的認(rèn)識，這些可能已經(jīng)促使呼吸道癥狀患者尋求醫(yī)療護(hù)理的比例增加。此外，衛(wèi)生保健提供者、公共衛(wèi)生官員的認(rèn)識和病毒確認(rèn)分析的可用性表明，識別未發(fā)現(xiàn)感染者的能力已經(jīng)提高。同時(shí)，普通民眾和政府的應(yīng)對措施已經(jīng)增加了口罩的使用、限制出行、推遲開學(xué)和隔離疑似患者。

所有這些都可能進(jìn)一步減緩新冠病毒的傳播。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，綜合這些措施，預(yù)計(jì)將提高報(bào)告率、減少無記錄感染者的比例，并減少疫情的增長和傳播。

事實(shí)上，對1月23日之后中國疫情流行病學(xué)特征的估計(jì)表明，政府的控制努力和普通民眾的認(rèn)識，已經(jīng)使得新冠病毒病毒的傳播率降低（即更低的β、μβ、Re)、報(bào)告率也大幅增加，同時(shí)已經(jīng)超負(fù)荷的醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)減輕。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)，2020年1月10日至1月23日的結(jié)果描述了新冠病毒在中國的傳播特點(diǎn)，當(dāng)時(shí)疫情還沒有受到重大限制或控制。這些發(fā)現(xiàn)為未記錄感染者的比例及其在這種環(huán)境下的相對傳染性提供了基礎(chǔ)評估。

這項(xiàng)研究關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，86%的感染者是未記錄的，而這些未記錄的感染者的人均傳染力是確診患者的55%。當(dāng)然在控制、監(jiān)測和報(bào)告實(shí)踐不同的國家，這種情況可能會發(fā)生變化。

研究團(tuán)隊(duì)稱，我們的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了新冠病毒的嚴(yán)重性和大流行的潛力。2009年H1N1大流行性流感病毒也造成了許多輕微病例，并迅速在全球傳播，并最終成為地方性疾病（endemic）。所謂的地方性疾病，指的是局限于某些特定地區(qū)內(nèi)相對穩(wěn)定，并長期性經(jīng)常發(fā)生的疾病。

目前，已有四種地方性的冠狀病毒株在人群中流行，即229E、HKU1、NL63、OC43。研究團(tuán)隊(duì)提醒，如果這種新型冠狀病毒沿襲2009H1N1大流行性流感的模式，它也將在全球傳播，并成為可在人類中流行的第五種冠狀病毒。