“武林至尊，寶刀屠龍”、“倚天不出、誰與爭鋒”——在迷人的武俠世界中，行走江湖，人人都向往著擁有倚天劍、屠龍刀這樣的絕世利器傍身，故事也因由對它們的爭奪，變得愈發跌宕起伏、快意恩仇。原因很簡單：這些刀劍，實在太好用了！

其實，化學家們的心愿亦如是：他們也孜孜不倦地尋求著為“工具箱”中增添這樣鋒利聽使喚的寶物，從而可以在微觀的世界里，更加揮灑自如地“造物”。只是區別在于，化學家的“好刀”，往往得自己琢磨，自己造。

用通俗的話來講，他們“發布”了一把助力手性胺合成的“新刀”。刀起刀落，利刃出鞘！

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41929-024-01230-4

“寶刀”的誕生

源于鄧力實驗室的主要研究目標之一

合成手性胺

胺類物質，廣泛存在于生物界

常見的包括蛋白質、核酸、激素、抗生素等

具有極其重要的生理活性和生物活性

而手性胺

廣見于醫藥、農藥、新材料與化學科學

就拿藥物來說

2023年全球銷售額前200名的

小分子藥物中

包含手性胺類的藥物能占到三成左右

盡管自然界中存在手性胺

為更好地為人類所用

科學家們依然需要人為合成

更多樣化的手性胺

其中的一類方法

是用廉價易得的非手性胺為“原材料”

合成手性胺

所謂手性

指的是無法與鏡中影像重合的物質

就像左右手

它們形態極為相近

卻永遠無法通過平移、翻轉重合

因此，把非手性胺轉為手性胺的過程

可理解為打破鏡面對稱的可能性

鏡面對稱指的是

物體在某個平面上的鏡像與原物體完全相同

自此，當手性胺照鏡子

只可能在鏡子里看到

一個相像的“兄弟”

但永遠不可能照出

一模一樣的另一個自己

事實上

劍指手性胺可以一直追溯到2015年

那一年，鄧力尚在美國布蘭迪斯大學

任終身講席教授

彼時的團隊在《自然》上

發表了一項最新成果

他們以金雞納堿作為催化劑

實現了亞胺的“極性反轉”

（點擊查看報道）

下一步

他們就在琢磨著挑戰更難的高峰：

烷基類胺的手性轉化

沒想到，這個課題一做就是近十年

從美國波士頓“漂洋過海”

來到了中國杭州的西湖大學

在化學的疆域，冷僻的專業名詞層出不窮

容易讓外行人“兩眼一黑”

其實，理解科學家們的研究

我們只需要了解物質最基礎的性質

為什么鄧力實驗室瞄準烷基胺？

因為它的手性轉化“最難”

在目前使用的

使非手性胺轉化為手性胺的辦法中

催化胺的α-C-H官能團化

是直接、高效且廣泛使用的方法之一

α-C-H

是胺分子骨架中的一個“坐標”位置

視覺是眼睛的官能，聽覺是耳朵的官能

顧名思義，官能團

指的是能決定化合物主要性質的“部件”

官能團化

即通過化學反應

在分子上接入新的官能團

而對α-C-H官能團化的過程約等于

“砍一刀”

即“斬斷”α點位上的碳原子（C）

和與它連接的氫原子（H）之間的化學鍵

然后，在原來氫原子的位置上

重新接入我們需要的官能團

想象胺分子原本是一顆樹冠圓潤的樹

當它在嫁接后

長出獨立的、長長的新的“枝椏”時

原有的對稱結構被打破

從而具備了

要么是“左手”要么是“右手”的手性

那問題不都迎刃而解了嗎？

遺憾的是，這種辦法目前特別“挑對象”

對于那些在α點位上帶有活化基團的胺

也就是碳原子原本也連接著

有一定化學反應活性、“活躍”的基團

此時“一刀”下去，特別輕松

幾十年來，也已有不少策略報道

而對于α點位上不含有特別活化基團的胺

目前我們尚沒有已知的方法

α點位上不含有特別活化基團的

非環狀烷基胺

更屬于“難中之難”

盡管，這是一類存在非常廣泛的胺類

本次鄧力團隊設計的這把新式“刀”

正是一種全新的

烷基胺α-C-H官能團化策略

也就是說

面對“老大難”的那些烷基胺

“C-H”也可以被利落地“斬一刀”分離

在該策略中

在金雞納堿季銨鹽的催化下

氮-芳氰亞胺烷基胺

發生去質子化

也就是“C-H”鍵順利斷開，失去質子

生成了α-氮碳負離子

對了，此前這個

“胺α-C-H去質子化生成α-氮碳負離子”

的反應

也僅限于那些α點位上帶有活化基團的胺

因此，這也是一個突破性的進展

拓展了烷基胺的親電-親核反應

活化能力邊界

當然，鑄就這把“刀”

依然是為了合成手性胺服務的

α-氮碳負離子進而分別與

親電試劑——烯醛和亞胺

進行不對稱碳-碳成鍵反應

最終生成α-手性胺

由此

他們為非手性胺向手性胺的實用轉化

提供了一個完整的新策略

科學精神的照拂下

知其然，必知其所以然

為什么這套方法好用？

團隊進行了機理研究

給出了兩點關鍵性的“成功奧妙”

一方面

氮-芳氰亞胺基團“幫助”了胺α達成吸電子

這是因為在最初的實驗設計上

團隊就給烷基胺

選擇了一頂特別的保護“帽子”

也就是氮-亞胺基團

它容易脫除

同時帶有吸電子誘導能力

能活化胺α-質子

簡化而言

有這個基團的存在

在“C-H”中間砍一刀會更容易

另一方面

這頂“帽子”與催化劑之間

有重要的相互作用

用專業的話來說

這是基團與催化劑的非共價協同識別作用

“帽子”上的“氰”和催化劑中的π

存在弱相互作用

這也有利于脫除那個“C-H”中的“H”

即去質子化

研究人員說：

“這種將氰基-π弱相互作用置于有機不對稱催化的創新性設計有望深入探索用于廣泛含氰基底物的識別活化，也有望引入各類催化劑結構中進而識別底物的芳香基團。”

事實上，這套手性胺合成新策略

歷經了對實驗各項條件的不斷嘗試與優化

苯乙胺衍生物與丙烯醛

充當了最初的驗證“樣本”模型

酚類添加劑

被發現可以提高這個反應的轉化率

具有不同取代基和不同官能團的烷基胺

都對這個反應有著優良的兼容性

這意味著這個手性胺合成的辦法

有著良好的普適性

……

最后，研究人員回歸理論計算

以探尋更深入的機理

他們使用的辦法是DFT，即密度泛函理論

不了解這種方法不要緊

我們只需要知道結論：

氰基與催化劑的相互作用

確實對去質子化反應至關重要

鄧力實驗室的這項突破性的新成果

展示了氮-芳氰亞胺保護的烷基胺

可通過去質子化反應

被活化為α-氮碳負離子

進而參與不對稱碳碳鍵成鍵反應

為非手性胺向手性胺的轉化

提出了一個行之有效的新策略

同時，這個策略也可被借鑒用于金屬催化、有機催化

的α-氮碳負離子轉化

下一步

他們將繼續以手性胺合成為目標

探索更多樣的合成方法

生成更多類型的手性胺

回到那個老生常談的問題

“為什么你們能做到？

為什么其他人沒有成功？”

事實上，熟悉鄧力研究領域的人會發現

在這個課題中

閃現了好幾個關鍵性的名詞及詞組

比如，金雞納堿催化劑、弱鍵、不對稱

它們正是鄧力幾十年科研履歷的濃縮

指向他的專業方向：不對稱有機催化

這是一種效仿大自然中

“四兩撥千斤”的催化劑酶的催化方式

以有機小分子為催化劑

以微弱的“力”

來撬動物質發生特定的轉變

究其本質

如果有位掌管科學研究的“幸運之神”

自始至終

TA都在垂青孜孜不倦的前行者們

西湖大學鄧恬然博士和韓向磊博士為共同第一作者，于洋助理研究員完成理論計算研究，通訊作者為西湖大學未來產業中心、理學院徐益明講席教授鄧力和副研究員羅濟生。

該研究得到了國家自然科學基金會重點項目（U22A20389）和西湖大學的資助，以及西湖大學未來產業中心、分子科學公共實驗平臺等的支持。